Чому впровадження ін’єкційної PrEP займає так багато часу?

Симпозіум на Конференції з ретровірусів та опортуністичних інфекцій (CROI 2024), що відбувся на початку березня місяця, включав презентації, які закликали до змін у практиці щодо варіантів PrEP, які зараз пропонуються. Доктор Рупа Патель, яка працює в Центрах з контролю та профілактики захворювань США і також є медичним радником з PrEP у клініці Вітмен-Вокер у Вашингтоні, округ Колумбія, поставила питання, чому впровадження довготривалої ін’єкційної каботегравірної PrEP (CAB-LA) відбувається так повільно не лише в країнах з низьким рівнем доходу, де програми тільки розпочинаються, але й у США, де численні фінансові та бюрократичні проблеми дозволяють отримати її лише небагатьом з тих, хто цього хоче. Як вже повідомляло aidsmap, на тому ж симпозіумі доктор Дженелл Стюарт стверджувала, що PrEP, який застосовується за необхідністю, є настільки ж ефективною, як і щоденна PrEP для гомосексуальних чоловіків та транс-жінок, і що є накопичені докази того, що він може так само добре працювати для жінок та інших осіб, які мають вагінальний секс. Рупа Патель розділила свою доповідь на дві частини. 

Перша стосувалася глобального впровадження CAB-LA в країнах з низьким рівнем доходу. Демонстраційні проекти CAB-LA тільки розпочалися, але глобальний доступ, ймовірно, не набере значних обертів до тих пір, поки три генеричні компанії – Aurobindo, Cipla та Viatris, які рік тому підписали ліцензійну угоду з Пулом патентів на лікарські засоби та виробниками CAB-LA ViiV – не завершать процес прекваліфікації Всесвітньою організацією охорони здоров’я, необхідний для національних регуляторів та ViiV для авторизації генеричних версій. Це не станеться до 2027 року. Інша частина її доповіді стосувалася складних вимог щодо відшкодування витрат та забезпечення персоналом, що сприяли значній затримці впровадження ін’єкційної PrEP у США, країні, яка першою її ліцензувала.

Довге очікування ін’єкційної PrEP в умовах низького рівня доходу

Глобально 6,2 мільйона людей отримали PrEP за останні 12 років, з моменту, коли пероральна PrEP була вперше ліцензована Управлінням з контролю за продуктами і ліками США, причому більшість рецептів – 1,4 мільйона – були виписані за останні два роки. (Кількість тих, хто її використовував, може перевищувати цю цифру, оскільки деякі країни, такі як Китай, стверджують, що постачають PrEP, але не надають точних даних, тоді як неформальне та приватне використання все ще становить значну частку PrEP).

Тепер легше назвати країни, де немає доступу до PrEP, ніж ті, де діють програми PrEP, навіть якщо в деяких місцях є лише кілька десятків користувачів. Росія; майже весь Близький Схід; кілька центральноафриканських держав, таких як Ангола, Республіка Конго і Габон; а також Болівія, Венесуела і Нікарагуа в Америці належать до країн, де ще не існує жодних офіційних програм PrEP.

У порівнянні з цими мільйонами користувачів пероральної PrEP, кілька тисяч людей тільки почали використовувати ін’єкційний CAB-LA в країнах глобального Півдня. Першими країнами-адоптерами стали Уганда та Кенія, де CAB-LA тепер доступний в рамках кількох демонстраційних проектів, включаючи один, висвітлений на CROI 2024. Окрім академічно підтримуваних демонстраційних проектів, Малаві щойно отримала 5400 доз і планує розпочати розповсюдження до кінця цього місяця. У наступні місяці або два Зімбабве та Замбія планують запустити програми, а за межами Африки 539 осіб розпочали використання в Бразилії. До 2025 року PEPFAR та Глобальний фонд планують зробити доступними 1,2 мільйона доз CAB-LA (що передбачає близько 300 000 користувачів) у таких країнах, як В’єтнам, Філіппіни та Україна, а також у більшості країн Африки з високою поширеністю ВІЛ.

Рупа Патель зазначила, що цей процес насправді відбувається швидше, ніж для пероральної PrEP, де пройшло 3,5 роки між затвердженням Управлінням з контролю за продуктами і ліками США в липні 2012 року і наступною країною, Францією, яка затвердила її в листопаді 2015 року. Натомість лише два роки знадобилося для того, щоб сім африканських країн затвердили CAB-LA після затвердження FDA в грудні 2021 року, випередивши Європейське агентство з лікарських засобів, яке затвердило її минулого року.

Затвердження та демонстраційні проекти, однак, не є основною проблемою, коли мова йде про доставку ін’єкційної PrEP людям, які могли б отримати користь. У світі, де список цін на CAB-LA, брендований як Apretude, у США становить близько 22 000 доларів на рік, але проєктована ціна PEPFAR у розмірі 170 – 240 доларів на рік все ще може бути занадто високою для забезпечення економічної ефективності, важливою буде організація великомасштабного виробництва і розповсюдження генериків.

Перш ніж генеричні версії препарату можуть вийти на ринок, виробники повинні пройти процес, де вони демонструють, що мають технічну здатність виробляти препарат на тому ж рівні або аналогічному рівні стандартів, як брендова версія, з такою ж ефективністю і профілем побічних ефектів (біоеквівалентність), і в необхідних масштабах. Потім вони повинні подати досьє на затвердження національними регулюючими органами та Всесвітньою організацією охорони здоров’я. Ось чому, незважаючи на угоди про передачу технологій, укладені з фармацевтичною компанією ViiV, генеричний CAB-LA, ймовірно, не буде доступним до 2027 року.

Патель заслужила аплодисменти, коли сказала, що вся система для препаратів, таких як CAB-LA, які мають величезний потенційний ринок і вплив в умовах низького рівня доходу, повинна бути змінена, щоб структура для ринку генериків могла бути розроблена одночасно з процесом ліцензування. “Ми повинні мати паралельні наукові дослідження і регуляторні зусилля для більш раннього і коротшого терміну доступу до генеричних продуктів,” сказала вона.

Кілька перешкод для впровадження в США

Навіть у США, де CAB-LA продається під брендом Apretude, ін’єкційному PrEP важко зайняти значний ринок. За два роки з моменту його затвердження було виписано близько 11 000 рецептів порівняно з приблизно 382 000 користувачів PrEP на рік у США, що означає, що CAB-LA зараз становить близько 1,4% від загального обсягу PrEP.

У фрагментованій системі охорони здоров’я США важко отримати точні дані про кількість користувачів PrEP на місцевому рівні. Але за результатами неофіційного опитування провідних клініцистів і даних з постерів, представлених на нещодавніх конференціях, включаючи CROI 2024, жодна клініка не заявляла про більш ніж 350 клієнтів на CAB-LA, а жодна мережа клінік – про більш ніж 560. Клініка, яка повідомила про 350 користувачів CAB-LA, знаходиться в Х’юстоні, штат Техас, з клінікою в Чикаго на другому місці з 305 користувачами, а клініка Патель у Вашингтоні, округ Колумбія, на третьому місці з 273 користувачами. Є несподівані прогалини в забезпеченні з дуже низькими показниками в містах, які, як можна було б очікувати, будуть першими адоптерами, включаючи Нью-Йорк, Бостон і Сан-Франциско. Жодна клініка не має більше 5-7% своїх користувачів PrEP на Apretude. При такій малій кількості даних ще важче отримати чітку картину демографічних груп, до яких належать перші користувачі, та ймовірних нерівностей, що існують.

Існує кілька перешкод для ширшого впровадження CAB-LA, зазначила Патель. Однією з них є вартість. Більшість клінік з великими програмами раніше були місцями досліджень CAB-LA, де клієнти отримували ліки безкоштовно. Щоб забезпечити безперервність постачання, клініки повинні були перейти до системи «купівлі та виставлення рахунків» – вони сплачують за ліки заздалегідь і повертають гроші лише тоді, коли страхові компанії користувачів відшкодовують витрати. Деякі клініки сексуального здоров’я мають борги більше ніж 300 000 доларів через затримки в медичному виставленні рахунків, і Apretude може становити значну частину цих витрат. Це також ускладнює розширення з 30 до 300 людей на CAB-LA, ніж розширення з нуля до 30.

Другою перешкодою є складні вимоги для отримання відшкодування витрат для клієнтів. Наразі більшість страховиків вимагають підтвердження, що клієнти Apretude «не змогли використовувати пероральну PrEP». Крім того, кожен рецепт на ін’єкцію вимагає повторної обробки страхових вимог – ви не можете просто попросити про повторний рецепт.

Крім того, до 15% людей отримують відмову у відшкодуванні, але про це повідомляють лише клієнту, а не клініці. «Це ускладнює визначення кількості людей, які до нас звернуться», – прокоментувала Патель.

По-третє, вимоги до тестування та призначення також ускладнюють масштабування надання CAB-LA. Близько 20% клієнтів не приходять на наступну ін’єкцію в семиденний період, дозволений страховиками, і їх потрібно заново починати як нових пацієнтів. Через ці складнощі деякі клініки наймають працівників, єдиним завданням яких є обробка претензій CAB та переслідування відсутніх.

Щодо тестування, через синдром «LEVI» (раннє інгібування вірусу при тривалому застосуванні) можуть знадобитися кілька аналізів і тести вищої специфікації, щоб виключити ВІЛ-інфекцію. Однак «жоден алгоритм не визначає інфекції надійно, мінімізуючи хибнопозитивні результати», – прокоментувала Патель.

Нарешті, і, можливо, це стане несподіванкою для деяких, ін’єкційна PrEP, хоча й зменшує можливість стигматизації серед людей, які мають вагомі причини приховувати таблетки, може знову викликати відчуття стигматизації у інших. Повернення до клінічних установ і необхідність відповідати на більш детальні запитання про сексуальну поведінку виявилося складним для деяких користувачів, які звикли отримувати PrEP через відносно «відсторонені» процедури, що включають домашнє тестування та отримання препаратів в аптеці.

Ін’єкційна PrEP повинна бути «демедикалізована», зазначила Патель. Вона схвалила схему в Сіетлі, де медичні асистенти громади проходять навчання для надання внутрішньом’язових ін’єкцій. У Флориді клініки сексуального здоров’я делегували всю схему CAB-LA мережі аптек, яка надаватиме та адмініструватиме її.

Вона також висловила думку, що забезпечення біомісячних ін’єкцій, спрямованих на покращення сексуального здоров’я, може сприяти загальному покращенню «синдемічного менеджменту». Прийом CAB-LA можна поєднувати з призначенням доксицикліну для лікування ІПСШ і, за потреби, ін’єкціями цефтріаксону для лікування гонореї. Можливість поєднання його з ін’єкційною контрацепцією давно є метою в Африці: це може стати можливим, якщо, як передбачає недавнє дослідження, нові формули CAB-LA дозволять робити ін’єкції кожні три-чотири місяці.

«Для інноваційного втручання, такого як довготривала каботегравірна терапія», – сказала вона, «важко розпочати програму. Але ще важче її розвивати».